作者：王壮   摄影：蒋晓春

在全球新冠病毒肆虐的时代背景下，疫苗成为解决困境的关键突破口，mRNA疫苗更是当下的研究热点。那究竟什么是mRNA疫苗？mRNA疫苗的应用优势和关键技术瓶颈如何？12月3日下午，公司面向本科生打造的高端学术讲座“通海讲堂”在奉贤校区图文信息中心通海厅开讲。本次讲座邀请到了国家杰出青年科学基金获得者、3044am永利集团副经理刘琴教授作为报告嘉宾，3044am永利集团副经理王启要教授担任主持。

在本期“通海讲堂”中，刘琴以“mRNA疫苗的前世今生”为题，用生动的语言将学术前沿与科学普及相结合，带领学生一起了解mRNA疫苗的发展历程和国内外研究的前沿动态。

“mRNA疫苗是指将病毒抗原的mRNA制为疫苗，注入宿主的mRNA可以表达病毒的抗原蛋白，从而诱发机体产生免疫应答。”刘琴指出，自上世纪60年代发现mRNA存在后的二十余年，科学家们通过对mRNA的体外合成和胞内递送过程的不断研究，为mRNA疫苗的诞生埋下了种子。虽然期间一度由于mRNA的不稳定性和高成本的技术瓶颈，使mRNA疫苗的发展进入低谷期。但是随着体外合成和递送技术的不断发展，mRNA药物在2015年前后再次成为研发热点。近两年来随着新冠病毒的全球爆发，mRNA疫苗的开发热潮更是达到了空前的高度。

据刘琴介绍，mRNA的技术原理就是将编码一个或多个免疫原基因序列的mRNA传递到宿主细胞质中，随后表达翻译出抗原蛋白，并通过激活抗原呈递细胞及T/B淋巴细胞功能从而启动适应性免疫应答。与传统疫苗相比较，mRNA疫苗具有如下优势：首先，mRNA具有更强的免疫原性。mRNA除了可以表达特定序列的靶蛋白诱导特异性免疫反应外，作为核酸类的免疫原，还可以诱导人体的天然免疫反应，使其拥有“自我佐剂”（self-adjuvant）的特点。第二，mRNA疫苗安全性方面具有优势。mRNA疫苗的递送不需要特定的质粒载体，不进入细胞核内部，只需要在细胞质内瞬时表达抗原蛋白，不存在整合到人体基因组上的风险。第三，mRNA疫苗具有生产优势。在成本上mRNA疫苗的GMP生产成本是传统疫苗的五到十分之一。另外，由于化学结构相似，生产和纯化与抗原本身无关，同一条mRNA疫苗的生产线很容易被改造成符合EMA或FDA标准的不同抗原疫苗的生产线，因此，在应对突发传染病时，mRNA疫苗很容易在短时间内完成研发和生产。

“目前开发mRNA疫苗设计的主要技术难点在于mRNA稳定性、mRNA转录效率以及先天免疫原性调控三个方面。”刘琴提到，可以通过优化mRNA的转录结构从而提高mRNA的稳定性及转录效率，而对于先天免疫原性调控的优化，则可以在核苷酸修饰、RNA序列优化以及mRNA纯化角度进行设计改造，值得注意的是，目前在mRNA修饰方面国内外技术还存在专利壁垒。

另外，刘琴还提到在mRNA疫苗的递送环节同样存在技术难点。mRNA本身具有不稳定性、高敏感性和细胞膜低渗透性，因此找到合适的非病毒递送载体是关键所在。目前行业内使用的递送载体主要是脂质体纳米颗粒（LNP），其递送mRNA的原理目前还不完全清楚，但是通常认为，LNP通过非共价亲和力和细胞膜结合，促进mRNA被细胞摄取，并有助于进入细胞后mRNA逃离内吞小泡，释放到细胞质中表达靶蛋白。而目前LNP仍存在容易氧化降解、制备重现率差以及大规模工业生产不易实现的问题。同时，国内外的相关制备工艺也存在着技术壁垒和专业壁垒。

最后，刘琴还向同学们介绍了国内外企业在mRNA疫苗领域的产业竞争格局，并分析了mRNA疫苗未来的发展趋势。目前国外的mRNA疫苗顶尖企业主要包括Moderna（主攻抗病毒领域）、BioNTech（主攻抗肿瘤领域）以及CureVac，累计市值近千亿美元。这些企业的在研管线主要涵盖预防性疫苗、肿瘤疫苗、细胞治疗、局部再生治疗、mRNA药物和抗体药物等领域。而目前国内市场也涌现出一批mRNA疫苗的顶尖企业如艾博生物、斯微生物以及丽凡达生物等。在讲到mRNA治疗技术的发展趋势时，刘琴表示“除了疫苗，RNA疗法未来如果能在肿瘤这样的大病领域取得重磅突破，那时将会成为RNA疗法真正的高光时刻。”

在互动环节，同学们围绕讲座内容踊跃提问，刘琴一一回答了学生关于“艾滋病患者使用mRNA疫苗是否会由于逆转录酶存在导致潜在的基因突变危害”“灭活疫苗和mRNA疫苗应对病毒突变株效果的差异”等问题。